Inyectar sangre de ratones corredores mejora las funciones cognitivas de los sedentarios

Aunque números estudios han demostrado los efectos beneficiosos del ejercicio físico en las funciones cognitivas del cerebro, y se sospecha que la principal causa podrían ser los efectos antiinflamatorios, el mecanismo subyacente sigue siendo desconocido. Para entenderlo mejor, un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de Stanford, liderado por Tony Wyss-Coray, ha llevado a cabo un experimento con ratones que muestra que una sola proteína transmitida por la sangre podría desempeñar un papel importante en el efecto antiinflamatorio del ejercicio.

En un estudio publicado este miércoles en la revista Nature, los investigadores de Stanford compararon muestras de sangre de dos grupos de ratones de la misma edad, el primero de ellos sedentario y el segundo de individuos que hacen ejercicio a diario. Y lo que han observado es que las transfusiones de sangre de ratones que corren a ratones que apenas se mueven redujeron la neuroinflamación en los ratones sedentarios y mejoraron su rendimiento cognitivo. 

Para estudiar el fenómeno, Wyss-Coray y su equipo recolectaron plasma de ratones sedentarios y ratones que tuvieron acceso a una rueda durante 28 días e inyectaron el plasma de los activos en los inactivos para observar los efectos. Los ratones que recibieron plasma de los ratones que corrían mostraron un aumento notable de la proliferación y supervivencia de las células del hipocampo, que fue similar a los efectos directos de correr observados en los ratones que hicieron ejercicio. También se demostró que el aprendizaje contextual y espacial y la memoria se potenciaron en los ratones que recibieron plasma de los ratones en ejercicio. 

Una sola proteína en la sangre de los ratones que hacen ejercicio parece ser la principal responsable de ese beneficio

"Hemos descubierto que este efecto del ejercicio se puede atribuir en gran medida a factores en la sangre, y podemos transferir ese efecto a una persona de la misma edad que no hace ejercicio", asegura Wyss-Coray, que fundó la empresa Alkahest, tras descubrir en 2014 que al poner sangre joven en un ratón más viejo se producían mejoras significativas en sus músculos, corazón y cerebro. Ahora, con este nuevo descubrimiento, el investigador cree que podría abrir el camino para desarrollar tratamientos que, al controlar la inflamación del cerebro en personas que no hacen mucho ejercicio, reduzcan el riesgo de enfermedad neurodegenerativa o ralenticen su progresión.

Inflamación y salud cognitiva

La neuroinflamación se ha relacionado fuertemente con enfermedades neurodegenerativas en humanos, asegura Wyss-Coray, que también trabaja como profesor de neurología y ciencias neurológicas. Los estudios en animales han indicado que la neuroinflamación precipita los trastornos neurodegenerativos y que revertir o reducir la neuroinflamación puede prolongar la salud cognitiva. 

Cualquiera que haya sufrido una gripe, sostiene el investigador, habrá experimentado la pérdida de la función cognitiva que produce una infección viral que induce fiebre. “Te pones letárgico, te sientes desconectado, tu cerebro no funciona tan bien, no recuerda con la misma claridad”, apunta. Ese es el resultado, al menos en parte, de la inflamación en todo el cuerpo que sigue a la infección. A medida que su sistema inmunológico intensifica su lucha, la inflamación se extiende a su cerebro. La neuroinflamación también exacerba la progresión del alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas, explica el investigador.

Ratones maratonianos

Para realizar el experimento, los investigadores aprovecharon el hecho de que a los ratones les encanta correr. Eso sí, si se bloquea la rueda de su jaula, el ratón no registrará tanto ejercicio, aunque todavía es libre de moverse de un lado a otro alrededor de su jaula (el equivalente de lo que haría un ser humano que fuera a la cocina de vez en cuando a buscar una cerveza o un bocadillo a la nevera).

Los investigadores colocaron ruedas funcionales o bloqueadas en las jaulas de ratones de laboratorio de tres meses de edad, que son metabólicamente equivalentes a los humanos de 25 años. Un mes de carrera constante fue suficiente para aumentar sustancialmente la cantidad de neuronas y otras células en el cerebro de los ratones corredores en comparación con los de los ratones sedentarios.

A continuación, los investigadores recolectaron sangre de los ratones activos y, como controles, de los ratones sedentarios. Luego, cada tres días, inyectaron a otros ratones sedentarios con plasma de ratones corredores. Cada inyección equivalía al 7% al 8% del volumen sanguíneo total del ratón receptor.  

"Los ratones que obtuvieron sangre de corredor eran más inteligentes", dice Wyss-Coray. En dos pruebas de memoria de laboratorio diferentes, los ratones sedentarios inyectados con plasma de corredor superaron a sus compañeros igualmente sedentarios que recibieron plasma de sedentarios.

Además, los ratones sedentarios que recibieron plasma de ratones corredores tenían más células que dan lugar a nuevas neuronas en el hipocampo que los que recibieron transfusiones de plasma de otros ratones inactivos como ellos. Los científicos compararon los niveles de activación de miles de genes en el hipocampo de ratones sedentarios que recibieron sangre de ratones activos con los que recibieron plasma de sedentarios. 

"La sangre de los corredores claramente le estaba haciendo algo al cerebro”

"La sangre de los corredores claramente le estaba haciendo algo al cerebro, a pesar de que se había administrado fuera del cerebro, de manera sistémica”, explica Wyss-Coray. Pasando a un examen de las proteínas en la sangre de los ratones corredores, el equipo de Stanford identificó 235 proteínas distintas, de las cuales 23 eran más escasas y 26 más abundantes en los ratones corredores en comparación con los ratones sedentarios.       

Una proteína de interés

La eliminación de una sola proteína, la clusterina, del plasma de los ratones corredores anuló en gran medida su efecto antiinflamatorio en los cerebros de los ratones sedentarios. Ninguna otra proteína que los científicos probaron de manera similar tuvo el mismo efecto.  La clusterina, un inhibidor de la cascada del complemento, fue significativamente más abundante en la sangre de los corredores que en la sangre de los sedentarios.

La clusterina era más abundante en la sangre de los corredores que en la sangre de los sedentarios

Otros experimentos demostraron que la clusterina se une a los receptores que abundan en las células endoteliales del cerebro, las células que recubren los vasos sanguíneos en esta parte del cuerpo. Estas células están inflamadas en la mayoría de los pacientes con alzhéimer, señala Wyss-Coray, cuya investigación ha demostrado que las células endoteliales de la sangre son capaces de transducir señales químicas de la sangre circulante, incluidas las señales inflamatorias, al cerebro.

La clusterina por sí sola, aunque se administró fuera del cerebro, pudo reducir la inflamación cerebral en dos cepas diferentes de ratones de laboratorio en los que se había inducido inflamación aguda en todo el cuerpo o neuroinflamación crónica relacionada con el alzhéimer. 

Con estos resultados, Wyss-Coray especula con la posibilidad de que un fármaco que mejore o imite la unión de la clusterina a sus receptores en las células endoteliales del cerebro podría ayudar a ralentizar el curso de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la neuroinflamación, como el alzhéimer, aunque todavía estamos en una fase muy temprana de la investigación. Ena cualquier caso, aseguran los autores, estos nuevos hallazgos demuestran la existencia potencial de 'factores de ejercicio' antiinflamatorios transferibles en el plasma que benefician al cerebro y brindan nuevas ideas para desarrollar terapias para tratar enfermedades como la enfermedad de Alzheimer.

Referencia: Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin (Nature) DOI 10.1038/s41586-021-04183-x