Neurociencia

Un momento: los 'minicerebros' de laboratorio no crecen como los de verdad

Un estudio publicado en la revista Nature cuestiona la utilidad de los organoides con tejido cerebral, tras comprobar que su desarrollo y organización celular no se parecen a los de un cerebro real.

Organoides cerebrales
Organoides cerebrales Cortesía de Víctor Borrell, Instituto de Neurociencias de Alicante

Si ha habido un tema de moda en la neurociencia en los últimos años ese ha sido el de los ‘cerebros de laboratorio’, organoides compuestos de tejido cerebral que crecen en una placa de Petri y que podrían servir para estudiar posibles tratamientos e incluso conocer mejor la conectividad de las neuronas. Hasta tal punto, que se ha suscitado un debate ético sobre la posibilidad de que algún día uno de esos “cerebroides” desarrolle algo parecido a una consciencia. Ahora, el equipo de Arnold Kriegstein, de la Universidad de California San Francisco, viene a pinchar la burbuja de los organoides mediante un estudio que demuestra que estos modelos están lejos de parecerse a un cerebro real en los aspectos más básicos de su desarrollo y organización.

En un trabajo publicado este miércoles en la revista Nature, Kriegstein explican cómo han registrado la expresión genética de casi 200.000 células individuales en la corteza en desarrollo de un cerebro real y las han comparado con lo que sucede en un ‘cerebro de laboratorio’ para comprobar el parecido de estos cultivos con el modelo. Y lo que han visto es que hay una diferencia abismal: mientras que en el cerebro las células siguen distintas trayectorias durante el desarrollo y producen una amplia variedad de subtipos, en el organoide se producen muchas menos células maduras. Además, la organización espacial, que es muy relevante en el funcionamiento del encéfalo, está también ausente en los tejidos cultivados.

“Estos resultados dejan muy claro que los organoides están muy lejos de reproducir un cerebro real”

“Algunos los han llamado “cerebros en una placa” pero nuestros datos sugieren que [llamarlos así] es una enorme exageración en este momento”, explica Kriegstein. “Hemos visto que los organoides no desarrollan subtipos celulares diferenciados o una organización regional de los circuitos que caracteriza a los cerebros humanos normales. Dado que la mayoría de los enfermedades cerebrales humanas afectan a circuitos y células altamente específicos, esto presenta un grave desafío a los esfuerzos para usar los organoides para modelizar con precisión estas condiciones tan complejas”.

Algunos d elos organoides usados en el estudio
Algunos d elos organoides usados en el estudio UCSF

Para su estudio, los autores extrajeron más de 235.000 células de 37 organoides diferentes, generados con tres protocolos de cultivo distintos y a partir de cuatro líneas de células madre. Tras analizar su expresión genética la comparar con lo que veían en 189.000 células de cerebros reales. Y rápidamente vieron que los programas de desarrollo que se producen de manera secuencia en el modelo real, en el organoide quedaban súbitamente interrumpidos. En lugar de diferenciar se células diferenciadas del cerebro, las células del organoide parecían sufrir una crisis de identidad y expresaban una mezcolanza de genes que las convertían en indeterminadas. “Pudimos identificar un amplio abanico de tipos celulares”, explica Kriegstein, “pero los subtipos de la variedad normal, que juegan un papel fundamental en el funcionamiento de los circuitos neuronales, estaban ausentes”.

La investigación se inició cuando uno de los doctorados del equipo de Kriegstein, Aparna Bhaduri, desarrollaba organoides para el estudio de diferentes enfermedades, como el glioblastoma. Otro de los miembros del equipo, la investigadora Madeline Andrews, comprobó que al comparar las células del modelo con las de los cerebros reales algo no encajaba. “La capacidad del cerebro de conectar distintos tipos de células y convertirlos en circuitos altamente estructurados y diferenciados es fundamental, no solo para las funciones normales de funcionamiento y cognición, sino también en los circuitos específicos que funcionan incorrectamente en enfermedades como el autismo, la esquizofrenia y otros desórdenes neurológicos y psiquiátricos”, explica Andrews. “Antes de poder usar los organoides para estudiar estas enfermedades”, añade Bhaduri, “necesitamos asegurarnos de que realmente estamos modelando los circuitos cerebrales que están afectados”.

“Necesitamos asegurarnos de que realmente estamos modelando los circuitos cerebrales que están afectados”

Por otro lado, los investigadores también detectaron que las células de los organoides presentaban un nivel anormalmente alto de estrés celular y que cuando las insertaban en cerebros de ratones reales este estrés desaparecía. Estos resultados les llevan a asegurar que si la neurociencia quiere utilizar estos organoides hay que repensar algunas de las estrategias y eliminar estos niveles de estrés para tener resultados útiles. Los autores insisten en que esto no invalida todas las investigaciones con organoides cerebrales, que aún pueden ser útiles para ver, por ejemplo, cómo crecen algunos tipos de cáncer agresivos, pero creen que conviene replantearse la manera en que se desarrollan. “Estos resultados”, concluye Bhaduri, “dejan muy claro que los organoides están muy lejos de reproducir un cerebro real en desarrollo en el laboratorio”.

Corte de un organoide cerebral
Corte de un organoide cerebral Cortesía de Víctor Borrell, Instituto de Neurociencias de Alicante

La burbuja de los organoides

Víctor Borrell, investigador del Instituto de Neurociencias de Alicante, que trabaja con organoides cerebrales, cree que se trata de un gran trabajo, pero le parece que la conclusión es hasta cierto punto una obviedad. “Lo que presentan no es ninguna sorpresa para nadie, porque ninguno de los que trabajamos con estos organoides pensamos que funcione como el cerebro de un feto humano”, explica a Vozpópuli. Pese a la imagen que se haya podido transmitir a la sociedad, estos organoides ni siquiera se parecen morfológicamente a un cerebro, son “grandes bolas de células de hasta 4 mm de diámetro que adquieren una autorganización e incluso generan neuronas, más o menos quedan formando capas como en la corteza cerebral de un embrión”, indica Borell. Para trabajos como el suyo, que investiga los procesos genéticos que conducen a la formación de pliegues en la corteza, los organoides son muy útiles porque les permiten comprobar con células humanas procesos que han visto antes en cerebros de hurón o ratón.

Organoides cerebrales en placa
Organoides cerebrales en placa Cortesía de Víctor Borrell, Instituto de Neurociencias de Alicante

En el Instituto de Neurociencias de Alicante conservan alrededor de un centenar de estos organoides en distintas etapas del desarrollo y para lo que ellos investigan es perfectamente funcional: observar cómo se dividen más o menos las células madre y adquieren unas propiedades su otras. Admite que el resultado del estudio puede ser una crítica a algunos grupos de investigación que estaban mejorando sus protocolos para producir sus organoides y decían que sí tenían características muy similares a las de una corteza en desarrollo. “En ese sentido", asegura Borrell, "este estudio pone un poco el freno, y reconoce que esto está bien, pero no es tan fantástico como se estaba diciendo”.

Organoide de cerebro de 16 días al mciroscopio
Organoide de cerebro de 16 días al mciroscopio Cortesía de Víctor Borrell, Instituto de Neurociencias de Alicante

Alberto Ferrús, investigador del Instituto Cajal (CSIC), se alegra de que el nuevo trabajo le dé la razón a los escépticos como él con este tema. A su juicio, esta burbuja sobre los mal llamados “minicerebros” se ha producido “por la prisa en llegar a los titulares”. “En primer lugar, no conocemos todos los componentes moleculares y también celulares de un cerebro normal y, en segundo lugar, el cerebro por encima de cualquier otro órgano es fundamentalmente un estado funcional, de nada sirve construir un cerebro si no funciona”, asegura. En su opinión, las afirmaciones sobre los “cerebros” de laboratorio son un ejemplo de soberbia y una temeridad, especialmente se tienen en cuenta los precedentes del pasado, cuando se aseguró hace unas décadas que los cultivos celulares sustituirían a la experimentación con animales. “Incluso aunque se consiguiera una estructura que se asemeja por fuera a un cerebro”, concluye, “estaríamos todavía a años luz de poder afirmar que eso es un cerebro”.

Referencia: Cell stress in cortical organoids impairs molecular subtype specification (Nature) DOI 10.1038/s41586-020-1962-0

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