“Podremos producir neuronas específicas para restablecer funciones perdidas”

Hay batallas que tienen lugar en la ciencia sin que usted tenga notica de ellas. No aparecen en las grande portadas ni dejan muertos por el camino, pero implican a decenas de laboratorios de todo el mundo y en ocasiones se extienden durante décadas. Una de esas guerras abiertas gira en torno a la cuestión de si nuestro cerebro es capaz o no de generar neuronas nuevas y qué implicaciones tiene esto para nuestra memoria y para el desarrollo de algunas de sus enfermedades. El neurocientífico mexicano Arturo Álvarez-Buylla, con raíces asturianas, es uno de lo sus combatientes más veteranos y destacados. Como profesor de Anatomía y Neurocirugía en la Universidad de California-San Francisco, lleva años midiendo la edad de las neuronas y siguiendo sus migraciones por el cerebro. Charlamos con él en el Instituto de Neurociencias de Alicante, que celebra 20 años de existencia como centro mixto UMH-CSIC.

De recibir el Premio Príncipe de Asturias en 2011 por identificar los mecanismos de la neurogénesis a ser el principal defensor de que no nacen neuronas en el cerebro adulto en 2019, ¿no hay una contradicción?

No, no, para nada, porque mis estudios de los mecanismos de la formación de nuevas neuronas en cerebro adulto fueron hechos sobre todo en roedores y al principio, cuando yo era estudiante todavía, en aves cantoras. Y la pregunta, sobre si había neurogénesis en el humano o no, es una pregunta que sigue abierta. Nosotros hemos publicado hace poco que no encontramos la neurogénesis en el hipocampo, pero hay muchas regiones del cerebro humano todavía por explorar, o sea, la última palabra no está dicha sobre si existen zonas en el cerebro humano donde se siguen produciendo algunas neuronas o no. Pero incluso en la región donde nosotros hemos hecho la mayor parte de los estudios, la zona subventricular donde descubrimos las células madre, la migración en cadenas, la regulación de las nuevas neuronas y varios tipos celulares nuevos, en esa región hay algunas, muy pocas neuronas en humanos, que se siguen generando. Nadie sabe dónde van ni para qué sirven, pero sí se han detectado ahí algunas neuronas jovencitas. Es una de las evidencias más claras de la cuestión: si las vemos ahí, ¿por qué no las vemos en el hipocampo?

Hace unas semanas, el estudio de María Llorens, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, sí encontraba que generamos neuronas nuevas, ¿qué pasa aquí? ¿La discrepancia se debe a la metodología?

Ella ha tenido cerebros muy bien conservados, además con muy buenas técnicas, y encuentra algunas células que se marcan con uno de estos marcadores que indican la posibilidad de que haya neuronas nuevas. Su grupo y nuestro grupo están activamente viendo a ver si en realidad son nuevas. Nuestra perspectiva viene desde el punto de vista del desarrollo. Hemos visto la neurogénesis en niños en esa región y en otras, pero en etapas de la infancia tardías decrece muy rápidamente. Cuando nos fijamos en ese mismo tipo de célula que vemos en los fetos o en los niños, no las vemos en los adultos. Ellos encuentran neuronas marcadas con este marcador, pero casi todas las que muestran tienen una apariencia de células maduras. Hay muchos grupos que quieren que haya neurogénesis, porque han publicado esto, e interpretan que eso son neuronas nuevas, pero no hay ninguna evidencia. Mi interpretación es que o el marcador está marcando alguna otra proteína o que es lo que queda de la juventud que tuvieron esas neuronas en esa etapa infantil.

¿Por qué es tan difícil determinar si hay neurogénesis en el cerebro humano? ¿Cuál es la principal dificultad?

Porque primero es difícil conseguir los cerebros humanos en condiciones apropiadas para hacer la investigación; segundo, porque no existen muchos marcadores en humanos; y, tercero, porque no podemos hacer experimentos en humanos como podemos hacer con roedores marcando las células y viendo cómo se van formando. Es un tema complicado, si fuera fácil tendríamos la respuesta hace tiempo.

“Las neuronas nuevas no están ahí para reparar el sistema nervioso, sino para producir plasticidad”

¿Y qué diferencia hay entre que haya neurogénesis o no la haya?

En los años 60, Joseph Altman publicó que había algunas células que tenían apariencia de neuronas y después se confirmó que eran neuronas nuevas en ratas y en ratones. Después se han encontrado en otras especies, pero luego hay muchas en las que no aparece, no es algo que aparezca de forma general en todos los mamíferos. Por ejemplo hay algunas especies de murciélagos que no tienen, y las ballenas y los delfines no parecen tener neurogénesis en esa región. Mi grupo piensa que en humanos sí sucede en niños, pero se acaba ese proceso más o menos al llegar la adolescencia. Es muy posible que haya otras regiones del cerebro adulto donde a lo mejor haya neuronas nuevas. Respondiendo a su pregunta, estas células están haciendo lo mismo que podría hacer una neurona nueva, porque las neuronas nuevas no están ahí para reparar el sistema nervioso, sino para producir plasticidad, para que haya flexibilidad en los circuitos. Y esa flexibilidad se produce por el nacimiento de nuevas neuronas, por la neurona jovencita.

Entonces, que aparezcan estas neuronas nuevas en el hipocampo no afectaría a conservación de recuerdos, no lo haría ni mejor ni peor…

Bueno, ese es otro tema que no se sabe. Algunas gentes piensan que es necesaria, por ejemplo en ratones, la producción de nuevas neuronas para olvidar memorias que están ahí almacenadas y que eso crea nuevo espacio para que pueda haber el aprendizaje. Este fue un concepto que se propuso hace muchos años en el laboratorio donde yo hice mi tesis, con Fernando Nottebohm, trabajando con canarios, con la idea de que un canario necesita un cerebro relativamente ligero que esté todo el rato renovándose y eliminar algunas células que contienen memoria son necesarias para integrar nuevas células que puedan integrar nuevas memorias.

Porque todo esto empezó con los canarios…

Sí, la neurogénesis se descubrió de forma independiente en canarios, por Nottebohm, y se demostró claramente haciendo neurofisología y microscopía electrónica que estas eran nuevas neuronas.

Y la gran pregunta que surge siempre, ¿qué implicaciones tendría esto para entender o tratar las enfermedades neurodegenerativas?

Bueno, yo creo que muchísimas. Desde su nacimiento la neurona vive un proceso que es fascinante de migración, porque muchas veces estas células no nacen en el sitio donde se van a integrar y funcionar, sino a distancias a veces muy largas. Y esa es una de las hipótesis que tenemos por las que a lo mejor es muy difícil mantener neurogénesis en un cerebro tan grande como el nuestro, por ese proceso de migración. Si aprendemos a mimetizar esos procesos y controlarlos probablemente algún día podremos hacer que se produzcan neuronas específicas para restablecer procesos que se han perdido por neurodegeneración. Ahora bien, el proceso en sí, el natural, no parece estar dirigido a reparar el sistema nervioso, sino a mantenerlo flexible y plástico. Y esto se debe a que las células tienen una duración y cuando ya están maduras esa capacidad de establecer sinapsis se va perdiendo. Otra idea es que incluso en el caso de no se reemplazara la neurona perdida a lo mejor se podría crear una fuente nueva de plasticidad que diera lugar a las funciones perdidas.

“Quizá se podría crear una fuente nueva de plasticidad que diera lugar a las funciones perdidas”

¿Y se haría a través de células madre? ¿Cómo sería un posible tratamiento sin saber todavía a ciencia cierta cómo funciona?

Bueno, la célula madre es en realidad la progenitora inicial y es nuestra fuente de poder hacer estas células, pero no es tan sencillo como agarrar estas células madre y tirarlas al sistema nervioso y pensar que por magia de los factores locales se van a convertir en las neuronas que se han perdido. No es tan sencilla la cosa porque las neuronas sufren un proceso muy específico durante las etapas fetales, y en esas etapas hay una serie de señales que le dicen a las células madre qué tipo de neuronas hacer. De hecho, un gran campo de investigación es saber cuáles son las señales y cómo dirigir estas células. Pero el reto es que una vez que uno tiene ese producto se tiene que integrar en un circuito que ya está establecido, hacer conexiones y no fastidiar el sistema, porque también podrían perjudicarlo.

Por este mismo motivo, conocer esas migraciones podría ser clave para entender los tumores cerebrales…

Eso es otro tema muy interesante, porque se ha visto que los tumores cerebrales y en otros muchos tumores mimetizan un poco lo que el embrión hace para mantener células madres. Y en ese sentido sí ha abierto nuevas puertas para entenderlo. Ahora bien, decir que las células madre pueden curar tumores cerebrales no es una realidad. Nos permiten entender mejor cómo está haciendo el tumor para propagarse y eso a lo mejor algún día nos abre la posibilidad de atacarlo en su punto débil, que seguramente sean esas células madre que propagan el tumor.

“No es tan sencillo como agarrar estas células madre y tirarlas al sistema nervioso para que produzcan neuronas”

Usted mejor que nadie podría responderme por qué cuesta tanto avanzar en comprender enfermedades del cerebro como el párkinson y el alzhéimer.

Como le decía hace un momento, si la investigación fuese cosa sencilla hace tiempo que la gente abriría las manos llenas de descubrimientos. El cerebro resulta ser el órgano más complejo de la naturaleza, pero yo creo que la gente lo ve en la perspectiva de los problemas que no se han resulto, y yo creo que deben ver el avance que se ha hecho en el último siglo y la velocidad a la que se está generando conocimiento durante las últimas dos décadas. Yo creo que el problema es complicado y no sé si tiene solución, pero desde luego creo que en dos décadas más vamos a entender muchísimo mejor problemas como el alzhéimer, el autismo o los tumores cerebrales, de lo que lo entendemos ahora. Es como si usted tiene un edificio y se rompe una parte baja, de los cimientos, y quiere reemplazar eso cuando fue lo primero que se hizo. Porque reemplazar neuronas que han nacido en etapas fetales es complicadísimo. Y le puedo dar un ejemplo: en la enfermedad de muerte de motoneuronas, en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se muere una de las primeras neuronas que se producen en el embrión. Esa es una de las primeras neuronas que aprendimos a hacer de células madre, hace ya quince años. Pero, ¿cómo integramos esas células ahí? ¿Cómo las hacemos sobrevivir y cómo hacemos que una vez que las integramos no se mueran, por los mismos productos que hicieron que se muriera la primera neurona?

Si tuviera la posibilidad de responder una sola pregunta en neurociencia, ¿cuál sería?

Cuando empecé esta carrera mi padre era científico y me hablaba mucho del cerebro, y una de las cosas que más me estusiasmaba era cómo se forma, cómo se ensambla. Y esa yo creo que es la pregunta que me sigue interesando. Sabemos mucho más de lo que se sabía cuando yo era estudiante, pero seguimos estando lejos. El cerebro sale de un epitelio tan sencillo como la piel, y de ahí surge toda esta complejidad.

“El cerebro sale de un epitelio tan sencillo como la piel, y de ahí surge toda esta complejidad”

¿Cómo ha cambiado su propia opinión de la neurogénesis en todo estos años?

Las ideas han evolucionado, pero los principios que fuimos descubriendo en los años 90 y principios de este siglo se han mantenido. La idea de cuáles son las células madre, cómo producen neuronas y cómo se regulan, eso sigue muy parecido. Lo que cambió fundamentalmente, y también fue producto de un estudiante de mi laboratorio, fue la idea de que estas células eran multipotentes y podrían dar lugar a cualquier cosa. En realidad dan lugar a neuronas muy específicas, dirigidas a regiones muy hiperespecificadas. Más recientemente hemos encontrado que esa especificación de esas neuronas sucede en el embrión, mucho antes de que expresen y tengan una función en el adulto, y está todo muy programadito en el desarrollo. Eso sí me ha sorprendido, porque en los años 90 pensábamos que estas células iban a ser mucho mas flexibles

¿Pecaron de ingenuos?

Bueno… La ingenuidad es lo que genera siempre las ideas.