Coronavirus

Mariano Esteban, virólogo del CNB: “Necesitamos saber lo que hace el coronavirus en las primeras horas”

El equipo del investigador español trabaja a contrarreloj para desarrollar una vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2. Charlamos con él sobre los avances que ya se están haciendo contra el patógeno.

Mariano Esteban, virólogo del CNB
Mariano Esteban, virólogo del CNB Xiomara Cantera/CSIC Comunicación

Científicos de todo el mundo están haciendo un esfuerzo coordinado sin precedentes para combatir la pandemia mundial de Covid-19 y encontrar los puntos débiles del coronavirus. En primera línea están algunos investigadores españoles, como Mariano Esteban, quien desde el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) trabaja en el desarrollo de una vacuna. Él y su equipo son pioneros a nivel mundial en el desarrollo de candidatos vacunales contra el VIH o el ébola. Ahora, todo el conocimiento y esfuerzo de él y su equipo está centrado en encontrar la manera de atacar y derrotar al coronavirus.

¿Tenemos ya alguna idea de por qué este virus, menos letal que SARS y MERS, es el que ha causado la pandemia más dañina?

Eso precisamente es lo que tenemos que hacer los investigadores, tratar de conocer a este virus. Se están secuenciando ahora distintos genomas de personas con distintos grados de severidad de la infección e iremos viendo si se están produciendo mutaciones y cómo varía en los distintos países. En España ya se está haciendo secuenciación genómica masiva que nos irá dando un poco de luz. Lo que sabemos por ahora es que la secuencia de 30.000 nucleótidos es aparentemente bastante estable para un virus RNA, comparativamente con otros como la gripe o el VIH.

¿Eso es una ventaja?

Bueno, lo que no sabemos por qué es tan contagioso, por qué se transmite con tanta facilidad. Es una de dos, que el virus está más adaptado para infectar con mayor facilidad, sabemos que tiene un receptor el ACE2, pero hay que ver si también utiliza otros mecanismos adicionales. Eso es lo que nos irá aportando la investigación, ahí están todos los grupos punteros a nivel mundial, trabajando en la biología del virus.

¿Si hubiera sido más agresivo, no habría tenido tanto éxito?

Sí, pero hay que recordar que los virus se van adaptando. Los virus tienen una capacidad para evadir la respuesta inmunológica, de hecho estos virus tienen una serie de genes que antagonizan la respuesta inmune, entre ellos los interferones, que tratan de contrarrestar el proceso infeccioso. Esto es un proceso general de los virus, es un proceso natural de selección.

Y por eso lo predecible es que con el tiempo se atenuará, ¿no?

Lo predecible es que, a medida que el virus va infectando, va perdiendo virulencia, se va atenuando, y es lo que ocurre con todos los virus. Aparecen, alcanzan su pico y como el entorno se va a haciendo más resistente van desapareciendo o quedándose en reservorios. Y eso también lo tenemos que determinar, dónde está el virus, hay que hacer estudios epidemiológicos de toda la distribución en animales, dónde está, cómo aparece, dónde desaparece. Eso es un trabajo de investigación que desafortunadamente en los últimos años la ha ido perdiendo fuerza y nos consideraban como algo de lujo. Es una lección que estamos aprendiendo, lo mismo que decía un colega, Adolfo García Sastre: vamos a tener que comparar la investigación con el sistema de Defensa a nivel del ejército global para luchar contra un invasor como son los virus.

“La investigación debe equipararse con un ejército global para luchar contra un invasor como son los virus”

Como virólogo, ¿qué es lo que más le ha sorprendido de este virus?

Yo llevo muchos años estudiando virus. Nos hemos ido dedicando a entender su biología, su organización física, cuál es su mecanismo de entrada en la célula, la interacción con la membrana, los receptores, y cómo una vez dentro empieza a programarse para producir sus propias proteínas y replicarse. También cómo utiliza distintas estructuras intracelulares, cómo sale y cómo se propaga. Desde este punto de vista es lo que tenemos que aprender y seguir aprendiendo rápidamente. Fíjate que en el VIH, en 1981, se tardaron dos años en identificar el agente causal, y esta vez no se ha tardado ni un mes.

Pero ¿qué le intriga más de este virus? Su colega del CNB, Luis Enjuanes, dice que hace una guerra de guerrillas.

Por eso se esta propagando tan fácilmente, porque permanece como oculto. Y por eso es tan importante saber de qué manera responde el sistema inmunológico y cuál es el tiempo. Normalmente, cuando entra un virus en el organismo, en cuestión de minutos hay una alerta, lo que llamamos la respuesta innata (se producen una serie de inmunoreguladores que tratan de contrarrestar, entre ellos los interferones). Entonces, ¿qué ocurre en ese momento, en esas primeras horas? ¿Qué está pasando? ¿Qué señales está enviando el virus? No lo sabemos, y puede ser la clave, saber por qué permanece activo desde el punto de vista infeccioso y cuánto tiempo perdura, por qué sigue transmitiendo en ausencia de síntomas. Ahí hay una batalla, pero necesitamos saber qué mecanismos está utilizando el virus para perseverar durante ese tiempo.

“¿Qué ocurre en en esas primeras horas? ¿Qué señales está enviando el virus? No lo sabemos, y puede ser la clave”

Se está diciendo que el CSIC advirtió de su peligrosidad, ¿puede explicar qué es lo que pasó en realidad?

Yo no entro a desmentir bulos. El CSIC es una gran institución científica y lógicamente tan pronto aparece algún patógeno nos ponemos en alerta. Nosotros, tan pronto lo conocimos en diciembre, lo empezamos a seguir, pero lógicamente no teníamos ningún dato hasta que se publica en enero la primera secuencia, y nos pusimos a desarrollar una vacuna. Inmediatamente reaccionamos, igual que hicimos con el ébola, Chikungunya y otros.

Se está hablando de que en el mejor de los casos la vacuna tardará un año, ¿cree que con todo el esfuerzo colectivo hay manera de acortar esos plazos?

Hay varios prototipos de vacunas, hay unos más rápidos y otros más lentos. Los primeros son los que producen ARN mensajeros, pero estos son ensayos clínicos limitados y habrá una serie de ensayos clínicos en distintos países. Pero no vas a quitar pasos, para tener una vacuna con disponibilidad mínimo será un año, por mucho que aceleres el proceso. Ya hay ensayos en varios países y eso reconforta. No me queda la menor duda de que se conseguirá.

El otro día un editorial de Science advertía sobre los peligros de pedirle a la ciencia “milagros” que no puede producir y el posible coste para su credibilidad si no los produce.

Correcto. Por eso todo son ensayos controlados, hay que seguir las pautas y los procedimientos, los chinos o quien sea, no te puedes saltar las fases, hay que seguir los procedimientos y no empezar a decir que este o aquel proceso es la panacea.

“Queremos tener un candidato de vacuna de aquí a mayo, para experimentar en modelo de ratón”

¿En qué trabaja su grupo y qué resultados esperan?

Llevamos muchos años trabajando en la biología de virus para entender sus procesos de replicación y utilizar ese conocimiento en la producción de vacunas. Trabajamos con la familia de poxvirus, entre los que está el virus de la viruela, erradicado en 1980. Y utilizamos este conocimiento para producir vacunas frente a otros patógenos. Hemos estudiado la respuesta del organismo frente a los virus, sobre todo los interferones, hemos ido desarrollado candidatos vacunales basados en poxvirus en distintas patologías como el VIH, vacunas que hemos hecho frente a zika , chikungunya y ébola, con una eficacia entre el 80 y el 100% en modelos animales. Y también candidatos frente al virus de la hepatitis C. Y lógicamente todos estos conocimientos nos llevan a meternos en ello en cuanto aparece un virus emergente. Ahora hemos iniciado el proceso de una vacuna frente a SARS-CoV-2, para la cual utilizamos genes de coronavirus que los insertamos dentro de este poxvirus - un virus muy atenuado que actúa como vector - con la finalidad doble: por un lado, producir de forma rápida anticuerpos neutralizantes, y por otro, conseguir una protección duradera, activando los dos brazos clave del sistema inmunológico, que son las células B y la activación de los linfocitos T, que son los que son capaces de destruir una célula infectada. Con esa doble finalidad estamos ya en la fase de producción de candidato vacunal. Queremos, aproximadamente de aquí a mayo tener candidato, para experimentar en modelo de ratón, demostrar que produce anticuerpos neutralizantes, y luego tenemos que disponer de modelo de ratón humanizado, que no tenemos pero que el grupo de Enjuanes espera que lo obtengamos en el CNB para el mes de junio y podamos a hacer experimentos en el centro de experimentación animal durante ya el verano, para ver la eficacia de esta vacuna frente al coronavirus. Es decir, vacunar a estos ratones que expresan el ACE2 humano, hacer un desafío con el coronavirus y ver si hay protección. Si así fuera, empezaríamos a producir la vacuna en condiciones GMT- good manufacture practice - para luego iniciar los trámites de autorización por las autoridades sanitarias y de ensayos clínicos.

¿Cuál es la diferencia con la estrategia del grupo de Enjuanes?

Ellos están reconstruyendo el coronavirus pero al cual le eliminan algunos de los genes de virulencia, es una reconstrucción de un virus atenuado, del mismo SARS-CoV-2. Se llama genética reversa. Ellos son expertos mundiales, fueron los primeros en reconstruir esto para el SARS y lo han hecho para el MERS. Es un equipo muy potente nivel mundial, intentan conseguir el virus atenuado y utilizarlo como vacuna, eso te produce una respuesta frente a todos los antígenos del virus. En el caso nuestro vamos más dirigidos al antígeno, que está en la corona, responsable de producir anticuerpos neutralizantes con la esperanza de que eso sea suficiente para actuar de forma rápida y neutralizar el virus. Son aproximaciones complementarias.

Mientras llega la vacuna, ¿qué perspectivas tenemos? ¿Es como subirse a un tigre, que no te puedes bajar?

Lógicamente, por eso el tiempo es oro, por eso es que los científicos a nivel mundial están actuando con una rapidez como nunca se ha visto en la historia. Ten en cuenta que los laboratorios están cerrando en muchas partes y dejando solo los centros que están dedicados al estudio del coronavirus. El trabajo es inmenso y el apoyo de los gobiernos y demás, están poniendo la carne en el asador, y el gobierno español también ha puesto financiación para que podamos trabajar en esta dirección y centrarnos en el coronavirus. Estas ayudas están llegando al CNB y también al Instituto Carlos III.

¿Cómo vive el día a día?

El laboratorio sigue trabajando, sobre todo Juan García Arriaza que está haciendo un trabajo memorable, un investigador magnífico que se va a las 7 de la mañana a trabajar al laboratorio, que tiene dos niños pequeños, y está haciendo un trabajo extraordinario. Los demás hacemos todo el esfuerzo posible y nos mantenemos en continuo contacto, coordinando los esfuerzos. El CSIC está haciendo también un trabajo inmenso y creo que es muy importante darnos cuenta de que tenemos una estructura de centros de investigación que estamos actuando de forma coordinada y que hay muchas facetas necesarias para abordar este tema de entender la biología de este virus a todos los niveles y cómo atacarle frontalmente y bloquearle. Y eso lo conseguiremos entre todos.

“No podemos abandonar la ciencia, la tenemos que poner en el mismo nivel de defensa global de la humanidad”

¿Qué tendrá que cambiar cuando superemos esto?

Creo que es una lección tremenda. Venimos insistiendo en que la ciencia no solo es el motor de un país, sino que es crítica para defendernos y mantener en jaque a muchos de los patógenos que nos rodean, estamos expuestos desde la propia existencia de la humanidad por eso hemos padecido pandemias a lo largo de la historia que han asolado la civilización. Lo que no podemos es abandonar la ciencia, la tenemos que poner en el mismo nivel de defensa global de la humanidad. Y no puede ser que estemos mendigando para conseguir pequeños proyectos de apoyo, y conseguir dinero de aquí o de allá, tiene que haber una coordinación de los países, entre todos. Y España también, somos un país desarrollado, que tiene una infraestructura tremendamente buena pero que la estábamos aniquilando, los jóvenes se estaban yendo, y eso lo tenemos que recuperar… Esa es la lección fundamental, que la ciencia tiene que ser prioritaria, para que nuestra especie siga. Porque las consecuencias económicas son enormes, nada comparado con los gastos que normalmente se vienen dando a la ciencia, comparativamente es ridículo.

¿Cómo evitamos que vuelva a pasar?

Ahora no estamos poniendo todos los equipos a trabajar, pero eso lo tenemos que prever y estar siempre en alerta. Tenemos que hacer los estudios epidemiológicos y estar inspeccionando continuamente, como se hace para gripe cada año, por ejemplo. Eso está funcionando muy bien. Pero para otros patógenos no lo estamos haciendo. Hay que establecer los sistemas de seguimiento, que la OMS, con el apoyo de los demás países ya hace. Yo soy miembro del comité sobre viruela y nos reunimos cada año para discutir en qué situación nos encontramos y saber que armas tenemos en el caso de que reapareciera. Es decir, estamos preparados y tenemos que mantener ese control y ese seguimiento. Pero eso requiere fondos.

Hay quien cree que la ciencia es infalible, ¿no sería bueno hacer autocrítica y explicar que a veces hay eventos inesperados que nos hacen replantearnos todo lo que pensábamos?

No conocemos al infinito la naturaleza, no podemos anticiparnos a todo, es una evolución continua de todas las especies y de todo nuestro entorno. No podíamos predecir el sida, por ejemplo, no teníamos mecanismos para reaccionar con anticipación. Y lo mismo ha pasado con otras enfermedades como la hepatitis C, hemos ido conociendo la estructura de los patógenos y se han desarrollado fármacos. Y seguimos viendo patógenos que luego van evolucionando. El SARS ha desaparecido, el MERS está confinado y reducido, pero no podemos decir los científicos son infalibles, en absoluto. Los científicos abordan problemas a medida que suceden y se hacen preguntas que tratan de responder. Y eso es la ciencia, es una evolución también continua porque no sabemos hasta dónde podemos llegar y por eso hay que mantener la ciencia viva, no pidamos peras al olmo.

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