PREMIOS PRINCESA DE ASTURIAS 2015

Las investigadoras que han revolucionado la edición genética, premio Princesa de Asturias

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna reciben el galardón por el desarrollo de la técnica CRISPR-Cas9, que permite eliminar y añadir fragmentos de ADN de forma rápida y precisa. La herramienta ha revolucionado la investigación biomédica en solo dos años y suena como posible premio Nobel.

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna
Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna Vozpópuli

Apenas han pasado dos años desde que las bioquímicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna descubrieron la posibilidad de aplicar un mecanismo de defensa de las bacterias para la edición rápida del material genético y ya han cambiado la forma en que se investiga en el mundo. La posibilidad de cortar y pegar fragmentos de ADN a la carta mediante la técnica conocida como CRISPR-Cas9 ha abierto la puerta a una revolución científica en innumerables campos de investigación y les ha valido para conseguir el premio Princesa de Asturias de Investigación 2015.

El sistema se basa en un mecanismo de defensa de las bacterias contra los virus

El descubrimiento se remonta al año 1987, cuando un grupo de científicos japoneses se dieron cuenta de que algunas secuencias de ADN de la bacteria E.coli se repetían una y otra vez, separadas por otras secuencias a las que denominaron espaciadores. En los años siguientes las técnicas de análisis genético permitieron a los investigadores observar algo muy curioso: algunas de aquellas secuencias repetitivas se parecían mucho al ADN de algunos virus, lo que les hizo sospechar que  la bacteria estaba usando una especie de mecanismo de defensa. El mecanismo, bautizado como CRISPR, quedaba poco después al descubierto: durante millones de años, las bacterias han desarrollado un sistema de defensa contra los virus que les permite identificarlos y neutralizarlos. Cuando un virus invade la célula, ésta hace una copia de su material genético, lo incorpora en su propio ADN de modo que ya tiene una especie de 'foto  del sospechoso' que le permite indentificar a ese invasor y trocearlo cada vez que aparezca dentro del sistema.

El encargado del trabajo sucio de despedazar e inactivar el ADN del virus es una molécula  denominada Cas9, en la que Charpentier y Doudna, afincadas respectivamente en Alemania y EEUU, se fijaron para sus investigaciones. A finales de 2012, ambas investigadoras presentaron un trabajo en la revista Science en el que describían una manera de programar a Cas9 para acudir a la secuencia genética de cualquier organismo e inactivar determinadas regiones del ADN. Y aquí estaba la clave de la revolución genética. "Si algo hicieron Charpentier y Doubna fue percartarse de que esta sistema inmune de las bacterias puede convertirse en una herramienta utilísima para la modificación de genomas", explica a Next Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y uno de los pioneros en el uso del sistema CRISPR en España. "Cuando se produce un descubrimiento de este tipo, todo el mundo piensa "anda, ¿cómo no se me ocurrió a mí?", porque era algo que estaba ahí, pero solo ellas supieron verlo".

"Hemos solucionado  en meses el experimento en el que llevábamos trabajando casi 20 años"

Apenas unas semanas después de la aparición del estudio, los primeros laboratorios empezaron a probar la técnica y mostraron resultados espectaculares. La herramienta CRIPSR-Cas9 permitía editar el ADN de manera rápida, precisa y versátil y ahorraba meses de trabajo. Y no solo servía inactivar la región de ADN deseada, sino que la maquinaria molecular permitía introducir una secuencia concreta dentro del material genético. "Gracias a esta técnica", explica Montoliu sobre su investigación, "nosotros hemos solucionado  en apenas dos o tres meses el experimento en el que llevábamos trabajando casi 20 años". Su trabajo se centra en la expresión del albinismo, pero para conocer cómo se activa necesitan 'apagar' los genes implicados en un montón de zonas del ADN, algo que con las técnicas  clásicas tenía una dificultad extrema.

El sistema empleado hasta ahora para obtener ratones modificados genéticamente, por ejemplo, consistía en introducir células madre pluripotentes que se inyectaban en un embrión, que daba lugar a un animal quimérico cuya mutación se intentaba transmitir a los siguientes ratones mediante cruces. "Un mutante requería un año y medio de trabajo", reconoce Montoliu, "y la técnica solo permitía una mutación cada vez, con mutaciones muy groseras, que no tenían nada que ver con las mutaciones que se producen en el ADN de un ser humano. Con CRISPR conseguimos generar no los alelos de un mutante, sino la mutación de Pepito o Antonio; porque estudio tu ADN, veo que tienes una C por una G en la posición 37 y consigo una réplica en dos meses".

"El mecanismo permite la edición y reparación rápida de fragmentos de ADN"

El sistema es tan versátil que permite reproducir esa mutación, o varias a la vez, e introducir secuencias de ADN en lugares concretos para ver sus efectos, lo que multiplica las posibilidades de investigación. "Es tan eficaz que si le das instrucciones puedes encontrarte animales con ocho mutaciones incorporadas de forma directa", insiste Montoliu. "Y si lo hubieras hecho de forma tradicional sería un experimento de años". Las aplicaciones no solo son prácticas en el terreno de la investigación en laboratorio. Además de generar modelos de animales mucho más precisos que reflejen la realidad de la enfermedad humana, el gran potencial está en el desarrollo de terapias génicas que permitanreparar el ADN de personas con "enfermedades raras", por ejemplo,

"El peaje es que todavía no sabemos controlar todo", admite Montoliu. "Nuestro genoma es miles de veces mayor que el de las bacterias y existe el riesgo de que la seuencia que queremos "cortar" exista varias veces en el genoma. O en otras palabras, que quieras modificar el gen 1 y que de forma no controlada se modifique el gen 2, que afecte a dianas no previstas". Los esfuerzos se centran ahora en "disminuir la eficacia" de la maquinaria CRISPR, programarlo para hacer su trabajo de cortar una secuencia pero que solo lo haga una vez y deje de buscar secuencias parecidas. Otras estrategias se centran en atacar enfermedades programando a las moléculas Cas-9 para cortar la secuencia de virus como el del SIDA, o introducir la misma mutación que hace inmunes a la enfermedad a muchas personas.

Para Montoliu lo interesante de este premio es, además, lo que tiene de respaldo a la investigación básica, cuya utilidad se cuestiona a menudo desde algunos sectores instituciones. "Esto es un bofetón a los que se han cargado la ciencia básica en este país y en general en todos los países", asegura a Next. "Estamos en una situación en la que básicamente parece que si no vas a curar una enfermedad, las posibilidades de que tu proyecto sea financiado son complicadas, cuando lo que hay que hacer es apostar por proyectos que no tienen una aplicación inmediata. Por eso seguimos haciendo ciencia y por eso nos divierte: el conocimiento nunca sabes dónde te va a llevar".

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