Terapias génicas

Generan una piel nueva para un niño con ‘piel de mariposa’

Un equipo de científicos y médicos ha salvado la vida de un niño de siete años mediante una terapia génica que ha permitido cambiar y regenerar un 80% de su piel. El chico sufre epidermólisis bullosa, una enfermedad que se manifiesta con la aparición de ampollas y heridas en la piel con el más mínimo roce.  

Generan una piel nueva para un niño con ‘piel de mariposa’
Generan una piel nueva para un niño con ‘piel de mariposa’ Nature News & Views

En junio de 2015 los médicos del hospital infantil de Bochum, en Alemania, recibieron un caso extremo procedente de otro centro, un menor con una enfermedad genética de la piel cuya situación había empeorado gravemente. “Había desarrollado una infección que le había hecho perder rápidamente alrededor de dos tercios de la superficie de su piel”, recuerda el médico Tobias Rothoeft, del departamento de pediatría del hospital.Fue admitido en la unidad de quemados”, recuerda, “y tuvimos muchos problemas en los primeros días para mantenerle con vida”. El crío sufría epidermólisis bullosa, un mal conocido como “piel de mariposa” porque la epidermis de estos pacientes es extremadamente delicada y cualquier roce provoca una lesión. La causa está en una mutación genética que afecta a la expresión de las proteínas de las células de la piel, lo que convierte su vida en un infierno de curas diarias bajo la amenaza constante de contraer una infección.

“Los padres nos pidieron que intentáramos cualquier cosa para curarle”

“Hablamos con muchos expertos y tratamos de encontrar algún tratamiento experimental, incluso trasplantar piel del padre, que fue rechazada”, relata Rothoeft. En las siguientes semanas se sucedieron una serie de tratamientos a la desesperada que no tuvieron éxito. La vida del chico se les escapaba entre las manos. “Después de dos meses nos convencimos de que no podíamos hacer nada por este niño antes de que muriera”, recuerda el médico. “Los padres nos pidieron entonces que intentáramos cualquier cosa para curarle y fue ahí cuando contactamos con el equipo de Michele De Luca, que nos prometió que él podría darnos piel suficiente para curarlo”.

Esta historia de desesperación tiene un final feliz y el resultado se presenta este miércoles en las páginas de la revista Nature, en las que el equipo de Michele De Luca anuncia que después de 21 meses de tratamiento ha conseguido regenerar el 80 por ciento de la piel de este niño de 7 años afectado por epidermólisis bullosa y ofrece los detalles de la terapia génica. Aunque en el pasado se habían hecho intervenciones experimentales de este tipo, las áreas de piel sustituidas habían sido muy pequeñas y nunca se había regenerado una piel afectada por una enfermedad genética casi por completo. “Esta es la primera vez que una cantidad tan grande de piel ha sido trasplantada”, explica De Luca en conferencia telefónica. “No había terapias alternativas para este paciente, obviamente, así que intentamos una terapia experimental que estábamos llevando a cabo en un ensayo clínico que consiste en el cultivo de injertos epidérmicos”.

Para injertar la nueva piel primero había que modificarla genéticamente

De Luca tiene experiencia con grandes quemados, a quienes se hacen injertos de piel de forma habitual desde hace más de treinta años, pero este caso era sustancialmente diferente. Si se hubiera tomado un fragmento de su piel y se hubieran usado las células madre para construir una epidermis nueva, se habría producido piel con el gen mutado por su enfermedad, es decir, la piel que el niño tenía al nacer y que le condujo a su situación crítica. Debían modificar genéticamente el tejido e implantarlo con el problema corregido.

Este paciente en concreto sufría una variedad concreta de la “piel de mariposa”, la llamada epidermólisis bullosa juntural, que es más minoritaria pero más letal que las otras variaciones. En su caso la piel se vuelve frágil por la mutación de los genes LAMA3, LAMB3 o LAMC2 que afectan a la expresión de una proteína llamada laminina-332, un componente de la membrana sobre la que se asienta la epidermis. Lo que hicieron De Luca y el equipo médico fue tomar células de la piel de zonas no lesionadas del niño, corregir el error de codificación mediante la adición de un gen y reconstruir una piel nueva a partir del cultivo de estas células. En primer lugar se establecieron cultivos de queratinocitos (células de la epidermis) que fueron modificados genéticamente mediante vectores retrovirales y contenían la forma no mutada del gen LAMB3. Posteriormente se fue preparando la superficie del cuerpo del chico por diferentes zonas antes de añadir injertos de esta nueva piel para intentar que fuera creciendo y regenerándose.

Estados anterior y posterior del paciente tras el trasplante de piel
Estados anterior y posterior del paciente tras el trasplante de piel Michele De Luca et al.

“Generamos el tejido en Módena y lo trasladamos a Bochum para el trasplante con dos grandes operaciones”, relata De Luca. “La primera en octubre de 2015, en que pusimos la piel en las extremidades, y la segunda en noviembre, en la que dejamos cubierto básicamente el 80% del cuerpo”. Los médicos recibían piezas de piel modificada genéticamente de entre 60 y 100 cm2 que podían implantar en diferentes zonas e incluso usar para regenerar más piel. “Lo mejor como cirujano para mí es que Michele De Luca nos proporcionaba estos cultivos celulares y después del primer procedimiento teníamos la oportunidad de reproducir esas células todo lo que queríamos”, asegura Tobias Hirsch, que dirigió las intervenciones. “Esto era una opción fantástica, porque podríamos obtener todas las células madre que necesitábamos para cubrir todas aquellas áreas abiertas en el cuerpo del niño”.

“El niño ha vuelto a llevar una vida normal, va al colegio y juega al fútbol"

Lo más espectacular del trabajo es la rápida recuperación del niño, quien ha estado dos años más en seguimiento antes de anunciar los resultados. “Se le dio el alta en febrero de 2016 y ha vuelto a llevar una vida normal, va al colegio y juega al fútbol”, indica De Luca. “Está fuerte y no tiene ampollas”. “La piel es de buena calidad y es bastante estable”, apunta el médico Tobias Rothoeft, coautor del estudio. “Si se hace una herida, como cualquier niño en edad escolar, se le cura en pocos días, como a los demás. Todavía tiene algunas ampollas en las zonas no trasplantadas, pero nunca desarrolló ampollas en las zonas injertadas. Estamos discutiendo si hacer otros trasplantes, porque a diferencia de otros niños con epidermólisis bullosa él se comporta ahora como un niño sano, lo que significa que entrena, juega al fútbol, algo que otros niños con esta enfermedad nunca harán. Sus problemas con las ampollas se limitan a un par de áreas”.

Un experimento ‘in vivo’

Como resultado científico, la parte más novedosa es que el proceso de clonación de los tejidos ha permitido a los autores comprobar una hipótesis largamente discutida sobre el funcionamiento de las células madre de la piel. Su trabajo demuestra por primera vez que la piel humana se fundamenta en la existencia de un número limitado de células madre de larga duración que son capaces de renovarse y pueden producir progenitores que producen queratinocitos plenamente diferenciados. En España, los equipos de Marcela del Río y Fernando Larcher, incorporados en el CIBERER (Red de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), son pioneros en la investigación de este tipo de enfermedades de la piel y trabajan en la puesta en marcha de varios ensayos clínicos para tratar a niños con “piel de mariposa”.

Para Larcher, lo que han hecho De Luca y su equipo “no es novedoso pero es muy extenso” y el resultado es fruto de la combinación de dos conocimientos: poder corregir la información genética de las células y su experiencia en trasplantar grandes superficies de piel. “Ninguna de las dos cosas tiene una gran novedad, pero el hecho de aplicarlas juntas le ha dado este gran impacto”, asegura. En opinión de Larcher, demostrar que son unas pocas células madre las que dirigen el proceso de regeneración de la piel es una prueba de algo que se viene diciendo hace mucho tiempo y se ha visto en ratones. Esto mismo no podía verse en casos de implantes de piel en quemados porque sus tejidos no estaban marcados genéticamente como los de la piel transgénica y no se podía seguir paso a paso su desarrollo.

Más allá de las cuestiones técnicas, lo que preocupa a los familiares de las más de 500.000 personas afectadas por la “piel de mariposa” en todo el mundo es si se abre la puerta a la posibilidad de ayudar a otros niños con esta enfermedad. ¿Podría pensarse en cambiar la piel completa de algunas de estas personas? “No es trivial modificar genéticamente la piel e implantarla en una operación así”, apunta Larcher. “Este fue un caso extremo porque este chico se moría, pero nadie se plantearía hacer un ensayo clínico de un cambio de toda la piel. Habitualmente se plantea eso, el trasplante en pequeñas superficies que reparen lesiones peligrosas o que no cicatrizan, lesiones crónicas que pueden dar lugar a tumores”. Sin embargo, si la evolución de este caso y de otros es buena, admite, se puede empezar a pensar en hacer reemplazos de mayor superficie.

Los autores han demostrado que unas pocas células madre dirigen el proceso de regeneración de la piel

Uno de los aspectos que preocupan a los autores del estudio es la evolución de esta nueva piel transgénica ysi se regeneran los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas, que son importantes para la regulación corporal. El cirujano Tobias Hirsch asegura que ya han visto crecer pelos en la piel del chico, algo de lo que no estaban seguros. “En otros casos de quemados vemos que la piel no tiene pelos y la superficie está sellada, con lo que no hay oportunidad para estos folículos para desarrollarse, lo que afecta mucho a su calidad de vida”, explica. “En este niño vimos que el pelo crece y que no necesita más tratamiento, lo cual es fantástico”. Lo que han conseguido De Luca y su equipo, resume Larcher, es que el chico vuelva a tener “una piel como debería ser”. “Es una piel similar a la que crecería si fuera de una persona quemada”, resume. “Lo que hace de alguna manera pasar de una enfermedad genética a la condición de un quemado: se acaba el problema de las heridas”.

¿Podría pensarse en cambiar la piel completa de algunos de estos pacientes?

Otro punto muy relevante de la investigación y la posibilidad de su aplicación clínica es que la epidermólisis bullosa tienen una gran variabilidad en sus manifestaciones y a menudo afecta también a las mucosas internas, provocando problemas en el esófago o la córnea de los pacientes. “Este niño tuvo suerte en el sentido de que no tiene problemas en la mucosa interna”, asegura De Luca. “Y de momento este tratamiento no puede ser aplicado a la mucosa interna porque el problema es cómo hacer el injerto dentro del esófago, por ejemplo. No es un problema biológico sino quirúrgico, que debe ser resuelto”. Aún así, en los pacientes con esta enfermedad genética las lesiones de piel suelen ser el principal problema, de modo que conocer cómo repararlas mejoraría sustancialmente sus vidas.

Por último, respecto a aplicarlo a otras enfermedades, De Luca pide prudencia. “Esto se ha hecho en epidermólisis bullosa juntural, que es una enfermedad genética concreta, la variedad distrófica es otra, que implica otro gen y otra proteína en otra localización, así que en la distrófica podríamos encontrar problemas que no hemos encontrado en la juntural. Pero esto solo lo vamos a saber después de los dos ensayos clínicos que estamos comenzando ahora, para cada una de estas dos variables”.

Referencia: Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells (Nature) DOI 10.1038/nature24487


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